近年来，程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性死亡受体-配体(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂治疗改变了肿瘤治疗模式，已被批准用于多种肿瘤的临床治疗。然而大多数肿瘤单用PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效率仅为低，而放射治疗作为一种局部治疗手段，使用合适的分割和剂量，可能产生免疫激活效应，增敏免疫治疗的疗效。

1.电离辐射对肿瘤细胞的直接杀伤作用

射线作用于肿瘤细胞DNA，产生DNA双链断裂，致使肿瘤细胞DNA释放至胞浆。胞浆DNA能够激活环GMP-AMP合酶(cyclic GMP‑AMP synthase,cGAS)合成环GMP-AMP(cyclic GMP-AMP,cGAMP)进一步激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)进而促进I型干扰素合成，进而激活树突状细胞(dendritic cell, DC)及T细胞功能活化。

图片来源：Claire Vanpouille-Box,et al. Nat Commu.2017

2.电离辐射产生原位瘤苗

2006年Datta等利用辐射致李斯特杆菌细胞免疫原性死亡后向两组小鼠注射致死量李斯特杆菌，最终实验组对比对照组总体生存率为80%比0%，由此可推断电离辐射破坏肿瘤DNA结构使其丧失增殖能力的基础上，暴露的肿瘤细胞表面特殊结构来激活了机体免疫功能。随着研究的深入，越来越多的研究证实电力辐射能够产生原位瘤苗作用，激活机体免疫反应。电离辐射产生原位瘤苗作用机制如下：首先，放疗可释放肿瘤相关抗原(tumor associated antigens,TAA)，尤其是肿瘤新生抗原释放入血，诱发免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)。其次，放疗促使肿瘤细胞释放危险信号，危险相关分子模式(danger associated molecular patterns，DAMPs)表达或释放增加，在肿瘤产生ICD进一步诱导继发免疫激活效应起着重要作用。

图片来源：Bernstein M B, et al. Nat Rev Clin Oncol.2016

3.电离辐射调节免疫微环境

    肿瘤的清除除了需要肿瘤相关抗原的递呈识别和有效的细胞毒性作用之外，还需要一个具有较高密度肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)的微环境。肿瘤受到照射后会出现趋化因子(chemokines，CXCL)-9、CXCL-10、CXCL-16等的上调，这些趋化因子在局部肿瘤募集T细胞以及T细胞的活化过程中起到重要作用。大剂量放疗还可促进淋巴细胞向肿瘤组织浸润。电离辐射除以免疫增敏机制外，还可以直接提高免疫细胞杀伤能力。放疗可使肿瘤细胞表面MHC-I及II分子、Fas死亡受体、应激配体表达增加，提高T细胞及NK细胞的杀伤能力。以上放疗协助淋巴细胞聚集、归巢、识别、杀伤，使 “冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的现象可以形象称之为“特洛伊效应”(Trojan Effect)，正如特洛伊战争中的木马一样将士兵(T细胞)进入到敌人内部(肿瘤微环境)，进而更好的攻击发挥更好的杀伤作用。

图片来源：Herrera FG, et al. CA Cancer J Clin. 2017

因此，放射治疗联合免疫治疗是极佳的搭配，如何使用好这两把利器为我们发挥最强大的抗肿瘤作用，也是今后值得期待的。